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作者：xupenggoing
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原文逻辑整理：
路易小体是一种蛋白质聚集体，是帕金森病的典型标志。路易小体的病理可以从宿主扩散到移植组织。
SNCA 基因（编码 α-突触核蛋白α-synuclein）是遗传性帕金森病的病因之一[3]；α-突触核蛋白是路易小体的主要成分 [4] => 建立了路易小体和帕金森病之间的联系。
2003 年由德国歌德大学解剖学家 Heiko Braak和Kelly Del Tredici 领导的一项研究。他们团队对帕金森病患者、没有帕金森病症状但是有路易小体的人、以及健康的对照组的死人进行尸检 [7]。帕金森病的进程通过神经系统阶段性地发展，始于大脑的嗅球和脑干（连接大脑和连接肠的神经元）的部分，随后渗透至脑干和中脑（包括黑质体区域，该区域受损可引起运动症状），随后到低前脑，最后到皮质。这种从鼻和肠到控制自主功能的脑干区域的扩散，似乎解释为何在运动能力受损之前会出现嗅觉丢失，便秘和吞咽困难等症状。
但并不是所有人都认同路易小体和神经退行性疾病之间的关联。实际上，在一些病例中，帕金森病中的神经退行性在路易小体出现之前就可以发生。另外，有时候细胞中即使出现路易小体，也不会死亡。研究者认为，更小的 α-突触核蛋白聚集体才最具毒性，而路易小体只是一种降低损害的形式。
拼图：
一些研究者更进一步，认为 α-突触核蛋白扩散并不是本质原因，可能只是转移注意力的东西。“如果扩散仅在某些细胞中具有毒性，而在另一些细胞中没有毒性，那么决定神经元是否死亡的关键因素必须是其他的东西，而不是 α-突触核蛋白。”来自美国西北大学生理学系主任 James Surmeier 说道。如果关键因素是神经元的易感性，那么我们无法断定扩散理论到底给帕金森病的病因带了什么新的见解。
Surmeier 对于帕金森病中神经元的易感性有自己的见解。所有受到影响的神经元类型，显示出两个特征。它们有长的、高度分支的轴突，拥有大量的突触，可能拥有高水平的 α-突触核蛋白。它们也可能处于能量饥饿和持续活性状态。“将帕金森病中退化的多种细胞联系起来的是，它们都过着紧张的生活”，Surmerier 说，“如果这些细胞更容易发生 α-突触核蛋白聚集，我们一点也不意外。”问题是，这是内部还是外部诱导产生的。
如果特定细胞的能量和废物清除系统受到压迫，那么这足够解释疾病的解剖学模式——炎症给出了致命一击。目前已经鉴定的绝大多数帕金森病相关基因与线粒体以及废物清除系统相关，这也支持了这个模型。这些过程随着时间推移全部衰减，这也可能解释年龄是帕金森病最大的发病原因。
不管 α-突触核蛋白聚集体是否扩散，显而易见的是它确实参与了帕金森病的进程。但是，尽管废物清除、能量产生、炎症等过程都参与帕金森病，但是并没有驱除主要的恶人，毕竟那些过程都与 α-突触核蛋白相关联。Sulzer 团队发现，α-突触核蛋白与多巴胺起反应，产生了一种 α-突触核蛋白的新形式 [13]，阻断了重要的废物清除系统。这也解释了为何多巴胺神经元对于帕金森病更加易感。
“这些可能看起来是不同的问题，但是它们都密切相关”，Sulzer 说道，“我们已经找到一些它们之间如何相互协作的线索，现在就像是一个拼图游戏。”
这个拼图中与扩散理论相关的重要一块现在还没有很好地解决。比如，如果聚集体确实在大脑中移动，它们如何被细胞释放和吸收。“大脑中 98% 的 α-突触核蛋白都在神经元中，分布在细胞质中，而且不是自然分泌”，哈佛医学院的神经学家 Dennis Selkoe 说道。另外，Selkoe 质疑，聚集体是否真的扩散？下游细胞真的从上游的细胞中获得了物质吗？还是下游细胞自己发生了转化？ 换言之，α-突触核蛋白聚集体扩散吗？导致异常吗？异常又会促进聚集吗？“我的猜想是，它们都可能发生，只是情况各异”，Sulzer 说道。
α-突触核蛋白α-synuclein：
α-突触核蛋白α-synuclein：α-突触核蛋白参与神经元之间的交流。目前通常认为，α-突触核蛋白错误折叠后产生毒性，导致帕金森病。α-突触核蛋白聚集体从病人的组织扩散到移植组织。
α-突触核蛋白能否扩散？
答：试管实验已经证实，单分子 α-突触核蛋白的错误折叠形式可诱导其他单分子进行同样的错误折叠，这些分子簇集成更大的寡聚体，最终形成细丝状结构，称为纤丝（fibrils） 。其中的一些聚集体从寡聚体中脱离，形成种子，招募更多的单分子，从而加速这个过程。扩散理论需要解决的一个核心障碍是，通常认为 α-突触核蛋白只存在于细胞内。这与 PrP 以及 β-淀粉样蛋白（阿尔兹海默症中的罪魁祸首）相反，它们都存在于细胞外。细胞培养研究已经提示，神经元可以吸收和释放 α-突触核蛋白，尽管机制并不清楚。
α-突触核蛋白可以错误折叠和聚集，而且也可能进出神经元。但是它可以在大脑中扩散吗？2014 年，巴塞罗那大学的一个团队将人脑来源的路易小体注射到四只猕猴的黑质和纹状体 [9]。14 个月以后，研究者观察到了神经元逐渐退化，首先是自黑质神经元延伸到纹状体的长轴突，随后是黑质神经元自身。尽管这是一个小样本研究，而且他们没有报道任何功能性变化，第一个证明帕金森病患者大脑来源的 α-突触核蛋白可以在我们进化上的近亲中触发帕金森病样病理的证据。
朊病毒蛋白（PrP）有一种正常的折叠形式，但一旦错误折叠，可诱导其他正常折叠的 PrP 错误折叠——也即实现自我扩散，最终导致疾病。伴随着错误折叠的 PrP 的扩散，它们会损害并最终杀死细胞。
参考文献：
1. Kordower, J.H., et al., Lewy body-like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson‘s disease. Nat Med, 2008. 14(5): p. 504-6.
2. Li, J.Y., et al., Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson‘s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med, 2008. 14(5): p. 501-3.
3. Polymeropoulos, M.H., et al., Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson‘s disease. Science, 1997. 276(5321): p. 2045-7.
4. Spillantini, M.G., et al., Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature, 1997. 388(6645): p. 839-40.
5. Kingwell, K., Zeroing in on neurodegenerative α-synuclein. Nature Reviews Drug Discovery, 2017. 16: p. 371.
6. Bolton, D.C., M.P. McKinley, and S.B. Prusiner, Identification of a protein that purifies with the scrapie prion. Science, 1982. 218(4579): p. 1309-11.
7. Braak, H., et al., Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson‘s disease. Neurobiol Aging, 2003. 24(2): p. 197-211.
8. Luk, K.C., et al., Pathological alpha-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science, 2012. 338(6109): p. 949-53.
9. Recasens, A., et al., Lewy body extracts from Parkinson disease brains trigger α‐synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys. Annals of neurology, 2014. 75(3): p. 351-362.
10. Makin, S., Pathology: The prion principle. Nature, 2016. 538: p. S13.
11. Rey, N.L., et al., Widespread transneuronal propagation of α-synucleinopathy triggered in olfactory bulb mimics prodromal Parkinson’s disease. Journal of Experimental Medicine, 2016. 213(9): p. 1759-1778.
12. Cebrián, C., et al., MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration. Nature communications, 2014. 5: p. 3633.
13. Martinez-Vicente, M., et al., Dopamine-modified α-synuclein blocks chaperone-mediated autophagy. The Journal of clinical investigation, 2008. 118(2): p. 777-788.
14. Tran, H.T., et al., α-Synuclein immunotherapy blocks uptake and templated propagation of misfolded α-synuclein and neurodegeneration. Cell reports, 2014. 7(6): p. 2054-2065.
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