一文读懂长非编码RNA（lncRNA）的分类、功能及测序鉴定方法

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RNA的重要调控功能发现历程（Rinn et al. Annu Rev Biochem, 2013）

长非编码RNA，英文名为long noncoding RNAs，缩写为lncRNA，是指长度大于200 核苷酸的非编码RNA。LncRNA因具有非常重要的调控功能，且几乎参与到了各种生物学过程和通路，与各种疾病的发生发展紧密关联，从而成为过去几年和将来的研究热点和重点。对于人类基因组来说，产生的lncRNA数量比编码RNA的数量要多得多，目前除了少数lncRNA的功能比较明确外，大部分lncRNA的功能都还未知。非常值得去深入研究。

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根据基因组上的位置关系，lncRNA主要可以分为以下三大类（如下图所示）：

1、Intronic lncRNA，内含子lncRNA：主要产生于编码基因的内含子区域；

2、Intergenic lncRNA，基因间区的lncRNA，也称作lincRNA：主要产生于两个编码基因的中间区域；

3、Antisense lncRNA，反义lncRNA：主要产生于编码基因的反义链；

具体如下图所示：

按基因组上lncRNA的产生位置来分类（Scheuermannet al. The EMBO Journal,2013）

当然lncRNA根据产生的基因组位置还可进一步细分为下面的类型：

LncRNA按基因组上所处的位置细分（ Ransohoffetal. NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELLBIOLOGY, 2018）

目前已知的lncRNA功能众多，主要可以分为以下几类（如下图所示）：

1、转录干扰；

2、诱导染色质重构和核小体修饰；

3、调控可变剪接模式；

4、产生内源siRNAs；

5、调控蛋白质的活性；

6、结构或组织功能；

7、改变蛋白质的定位；

8、小RNA的前体等。

具体如下图所示：

目前已知的一些lncRNA的功能（Wilusz et al. Genes & Development, 2009）

至今为止，已经发现了很多与发育或疾病特别是癌症发生发展紧密相关的lncRNA。下表给出了一些具体示例：

已知的一些与发育或疾病相关的经典lncRNA实例（Ransohoffetal. NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELLBIOLOGY, 2018）

此外，很多研究还发现lncRNA在各类组织中的表达比编码RNA（mRNA）更具有组织特异性，说明lncRNA与组织的功能特异性密切相关，具体如下图所示：

LncRNA在各类组织中的表达特异性情况（Ransohoff et al. NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY, 2018）

那么具体如何来鉴定和判断一条RNA是否为lncRNA呢？

目前，鉴定lncRNA的方法主要可以分为以下两大类：

1、基于RNA-seq测序数据的自动注释策略；

又可细分为两种方法：

i）Genome-guided的方法；

主要是先把RNA-seq数据匹配到参考基因组上，然后进行组装得到转录本序列（如Cufflinks、Stringtie等软件），接着再用相应的软件（如CPAT，CPC等）判断转录本的编码性与否。主要适用于有参考基因组的物种。

ii) De novo assembly的方法；

先通过从头组装/拼接的方法获得转录本的序列（如Trinity软件），然后再用相应的软件判（如CPAT，CPC等）断转录本的编码性与否。主要适用于无参考基因组的物种。

2、人工注释；

人工注释涉及到利用各种类型的数据来综合注释鉴定lncRNA，包括用EST、cDNA等数据来确定转录本的主要结构，并用RNA-seq数据来判断内含子区域，然后用CAGE tags来确定转录本的5‘端，Poly (A)测序来定位转录本的3‘端。最后再用一些列的数据和方法来确定RNA的编码性，如序列进化特征判断的PhyloCSF方法、蛋白质谱数据、Ribosome Profiling等。

具体如下图所示：

LncRNA的两大类注释方法（Uszczynska-Ratajczaket al. Nature Review Genetics,2018）

现在已经有多个不同数据注释了众多的lncRNA，但不同数据库注释的lncRNA完整性和覆盖度不大一样，具体如下表所示：

注释lncRNA的数据库信息统计（Uszczynska-Ratajczak et al. Nature Review Genetics, 2018）

 

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参考文献：

1、Rinn et al. Genome Regulation by Long Noncoding RNAs, Annu Rev Biochem, 2013

2、Wilusz et al. Long noncoding RNAs: functional surprises from the RNA world，Genes & Development, 2009

3、Ransohoff et al. The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA，NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY, 2018

4、Uszczynska-Ratajczak et al. Towards a complete map of the human long non-coding RNA transcriptome, Nature Review Genetics, 2018

一文读懂长非编码RNA（lncRNA）的分类、功能及测序鉴定方法

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