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polymerase聚合酶[‘p?l?m?re?z; p?‘l?m?re?z]
an enzyme that catalyzes（催化） the formation of new DNA and RNA from an existing strand of DNA or RN
目录
1.拉米夫定 (lamivudine)
2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)
3.恩替卡韦 (entecavir)
4.随访
(一) 拉米夫定 (lamivudine)
lamivudine作用机制：
可在细胞内磷酸化，称为L-TP，并以环腺苷磷酸形成通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA合成链中止。
国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60] 。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63] 。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65] 。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。
lamivudine耐药性
随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA 和ALT 水平升高69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
lamivudine副作用：
与entecavir有许多相似之处
(二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双 盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；
其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
adefovir毒理作用：
与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争。整合到病毒DNA后，引起DNA链延长中止。
adfovir副作用：
1.与entecavir副作用有许多相似处。
2.致癌性：啮齿类动物有反应，肝，肺，脑肿瘤。
(三) 恩替卡韦 (entecavir)
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV DNA 复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制[80]。对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%[81] 。我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
entecavir不会降低经血和性传播HBV危险性。需适当防护措施。
entecavir耐药性
恩替卡韦抑制病毒复制活性最强。一年平均可降低对数7次方，几乎是拉米夫定的100倍。
恩替卡韦对没用过核苷酸药初始患者，耐药变异发生率低，对已产生拉米夫定耐药患者疗效明显降低。
entecavir抗HBV机制：
抑制HBV多聚酶（polymerase）。
entecavir服用前提：
（1）HIV检测，（防止耐药）
entecavir会增加对HIV药物耐药机会。
检测最好不让患者知道，否则难以预测心理负担，反而加重病情。
（2）病毒复制活跃
（3）ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝治疗
（4）资金充足，entecavir被迫中断后，肝炎可能加剧。
entecavir副作用：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/18377 （详细）
（1）消化道系统异常，肠胃失调
（2）全身疲劳
（3）神经系统紊乱
（4）精神病，失眠
（5）ALT升高
（6）肾中毒
（7）乳酸中毒
核苷类药物在单独与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性中毒和重度脂肪肝肿大，包括死亡报告。
（8）其它：
人类淋巴细胞培养中，entecavir是染色体断裂诱导剂。
（遗传毒性）生殖毒性，动物有反应
(四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者，于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA ，或HBV DNA 下降<2 log10 者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3 个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
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原文地址：http://www.cnblogs.com/biopy/p/4341362.html
